小儿原发性膀胱输尿管反流病因
一、发病原因
小儿VUR的病因，已不再认为是单一的输尿管口位置异常的病理过程。反流有种族差异和家庭遗传倾向， 且有男孩为婴儿期、 女孩为儿童期发病的双峰型高峰， 均提示小儿原发性VUR的病因属多源性， 多数学者[1～3]认为应根据有无排尿功能障碍而分为2个亚型， 并提出不稳定性膀胱和非神经源性神经原膀胱(Hinman's综合征)是小儿VUR的根本原因， 前者膀胱充盈期和后者排尿期产生的逼尿肌收缩亢进(detrusor hypercontractility)均使膀胱内压升高， 改变了膀胱壁和膀胱输尿管交界处的解剖关系， 出现所谓“获得性膀胱输尿管交界处畸形”，另方面增高的膀胱内压直接作用在尿液上也使之反流， 随着膀胱功能的完善， 无抑制收缩消退， 功能梗阻解除， 反流也自然中止。1996年Chandra等[4]对61名婴儿(其中40名有原发性VUR)作尿流动力学检查，发现97%男婴和77%女婴逼尿肌压力升高(>3.92 kPa)膀胱排空不完全， 1～8个月后随访， 15例逼尿肌压力下降， 残余尿减少，提出“婴儿期暂时性排尿功能障碍”的术语， 反映了婴儿期下尿路神经发育不成熟， 尿道括约肌和逼尿肌不协调。Kiruluta等[5]在狗的实验中也发现随着膀胱内交感神经纤维的数量增加， VUR逐渐消退。因此婴儿原发VUR多属先天性， 儿童VUR常是获得性排尿功能障碍的结果。
1.感染
反流与肾损害，VUR与泌尿道感染关系密切，但某些高度反流病例并无感染，而另一些低度反流尽管用预防性抗生素却仍有感染。1992年国际反流研究中心欧洲分中心[6]报告236名药物治疗Ⅲ�或Ⅳ�反流患者5年随访结果表明， 反流存在与否与尿路感染的复发无关。感染的关键在于膀胱高压及排空不完全， 膀胱高压破坏了膀胱粘膜屏障的完整性并使粘膜血流受损，反流严重程度不是绝对因素，临床上泌尿道感染多见于新生男婴，原因也在于此。
2.解剖生理特点
输尿管膀胱连接部解剖生理特点与反流的形成有密切关系，正常输尿管肌层主要由疏松不规则螺旋形肌纤维组成，进入膀胱壁段才呈纵行纤维，外被一纤维膜称瓦耶(Waldeyer)鞘包绕，下行附于膀胱三角区深层，该鞘起着输尿管膀胱连接部的瓣膜作用，当膀胱排尿时鞘膜收缩使输尿管口闭合，尿液不会向输尿管反流。
3.先天发育异常
反流原因为输尿管膀胱连接部的先天性异常，主要是输尿管膀胱壁内段的纵行肌肉发育不良，致使输尿管口外移，黏膜下段输尿管缩短，从而失去抗反流的能力。另一原因是黏膜下段输尿管的长度与其口径不相称。正常无反流时，黏膜下段输尿管的长度与其直径的比例为5∶1，而有反流者仅为1.4∶1。此外，输尿管旁憩室、输尿管开口于膀胱憩室内、异位输尿管口、膀胱功能紊乱，也可造成膀胱输尿管反流。输尿管膀胱连接部的活瓣作用取决于膀胱内黏膜下段输尿管的长度和三角区肌层保持这个长度的能力，以及膀胱逼尿肌对该段输尿管后壁足够的支撑作用。婴儿期由于膀胱壁内走行的输尿管段管道发育异常，过短(小于6mm)或水平位，膀胱三角区发育不成熟，瓣膜机制失去正常功能;输尿管口开口异位和形态异常，均可影响膀胱三角区的紧张性，易发生反流，见图1所示。逼尿肌不稳定，反流尿液自膀胱逆流入输尿管或肾盂，当膀胱扩张，尿液又回流入膀胱，使膀胱尿液排空不全，形成残留尿增多，当膀胱内压上升时，黏膜下段输尿管被压缩而不产生反流，这种活瓣机制是被动的。但输尿管的蠕动能力和输尿管口的关闭能力在防止反流中也起一部分作用。随着年龄的增长，输尿管膀胱连接部及膀胱三角区的发育逐渐完善，瓣膜功能恢复，反流可渐消除。由于膀胱内压不断增高使输尿管膀胱连接部变形，破坏抗反流机制。
4.泌尿系感染
泌尿系感染的炎症改变常使输尿管膀胱连接部失去瓣膜作用，引起反流。近年认为反流与遗传因素有关，在反流性肾病家属中，有同样反流的患者，常为显性基因遗传或性联遗传，与组织相容抗原HLA-A3、B12有关，反流患者中，家族性的占27%～33%。原发性常为先天性，而不伴有泌尿系神经肌肉异常或梗阻的发病因素，主要为输尿管膀胱连接部先天发育异常致瓣膜作用不全或膀胱三角肌先天脆弱，常见膀胱壁段输尿管通道变短，输尿管口开口位置外侧移位或开口呈高尔夫球洞样，重肾双输尿管常伴输尿管口开口发育异常，当膀胱收缩使尿液反流入输尿管。
二、发病机制
输尿管膀胱连接部正常解剖和抗反流机制，使其能适应膀胱的充盈和空虚状态。各种原因致反流时，使部分尿液在膀胱排空后仍停留在输尿管中，从而为细菌从膀胱上行到肾脏提供了通路，因此反流常并发尿路感染，可表现为急性肾盂肾炎或无症状的慢性肾盂肾炎过程，80%的反流肾其组织学改变与肾盂肾炎一致。
1959年Hodson首先发现肾瘢痕多见于泌尿系感染反复发作的小儿，并观察到有肾瘢痕的小儿中，97%有膀胱输尿管反流，因此提出“反流性肾病”这一概念。肾瘢痕的产生与反流的严重程度相关，反流越严重，发生瘢痕进展或新瘢痕的机会越高。新生儿及婴儿的集合管相对粗大，易于发生肾内反流，故患重度反流的小婴儿更易产生肾瘢痕。
反流对肾功能的影响与尿路不完全性梗阻对肾脏的影响是一样的。反流时上尿路内压增加，远端肾单位首受其害，因此肾小管功能受损早于肾小球。无菌反流影响肾小管的浓缩能力，且持续时间较长。肾小球功能在有肾实质损害时受影响，并与肾实质损害的程度成正比。反流可以影响肾脏的发育，如抑制其胚胎发生，导致肾发育不全或肾发育异常;而长期反流的病儿发生肾脏不生长等情况。反流病人发生高血压的机会较高。高血压的发生与肾瘢痕有关，肾瘢痕越多，发生高血压的危险越高，患双侧严重瘢痕的小儿随访20年以上，20%有高血压，单侧病变者为8%。如反流未能有效控制，肾瘢痕进行性发展可导致肾功能衰竭。原发性膀胱输尿管反流一般随年龄增长逐渐好转，可能是因输尿管膀胱壁内段和膀胱三角区肌肉的生长和成熟之故。
