(一)发病原因
二醋吗啡肾脏病的病因仍不清楚。至少有以下几种病因被认为可能参与了二醋吗啡肾脏病的发生：
1.二醋吗啡本身对肾小球有毒性作用 吗啡是二醋吗啡的活性代谢产物，既往对大鼠注射硫酸吗啡的动物模型证实，吗啡可以导致肾间质的炎症，但不会引起肾小球病变。最近的研究表明吗啡可以通过多种途径诱导肾脏损伤的发生：诱导肾小球系膜细胞的增殖，刺激系膜细胞基质的合成;降低系膜细胞金属蛋白酶的活性;促进免疫复合物在肾小球系膜区的积聚;降低单个核吞噬细胞系统的吞噬功能;刺激系膜细胞超氧化物的形成;诱导单个核细胞移行至系膜区。此外，Singhal等的研究证实，吗啡在低浓度时可以通过调节早期生长相关基因(c-fos、c-jun、c-myc)mRNA的表达促进肾脏成纤维细胞增殖，而在高浓度时通过促进p53的产生，诱导肾脏成纤维细胞的凋亡;还证实吗啡促进肾髓质间质细胞增殖，促进胶原Ⅰ和胶原Ⅲ的积聚，通过上述机制完成HAN肾间质纤维化进程。
2.外源性毒素的肾毒害作用 随二醋吗啡一起进入体内的外源性毒素可以导致肾损害。有资料报道街头出售的二醋吗啡其中97%为掺杂物，仅3%为二醋吗啡成分。美国药物管理局的分析显示，在12366份二醋吗啡或可卡因样本中，共有11种成分超过5%，包括：甘露醇、奎宁、乳糖普鲁卡因、咖啡因、肌醇、利多卡因、淀粉、美沙吡林、蔗糖、乙酰普鲁卡因和右旋糖。因此很可能是这些掺杂物而不是二醋吗啡导致肾损害。
3.遗传易感性 Rao等研究显示二醋吗啡肾脏病患者90%为黑人男性，这可能是由基因的差异决定的。Haskell等比较了黑人二醋吗啡肾脏病患者与正常黑人、患原发性局灶性肾小球硬化的黑人患者的HLA-A、B、C和DR抗原的频率，发现HAN患者HLA-BW53的频率明显高于对照组，因而认为黑人有发生二醋吗啡肾脏病的倾向性。
(二)发病机制
二醋吗啡肾脏病的发病机制尚不明确。二醋吗啡静脉药物依赖者常常表现出一系列免疫病理反应，例如γ免疫球蛋白升高、梅毒血清试验假阳性、抗自身平滑肌抗体阳性等，提示可能有免疫机制参与二醋吗啡肾脏病的发生。对二醋吗啡肾脏病肾组织活检标本进行免疫荧光检查显示有免疫球蛋白和补体沉积，同样提示免疫机制可能是导致二醋吗啡肾脏病的原因。然而什么是导致肾小球损害的抗原，却仍不清楚。也有研究认为这也许是漏出的非特异血清蛋白，这在其他肾小球疾病，例如糖尿病肾病中也可以见到。
在滥用二醋吗啡引起的多系统损害综合征中，引发细菌性心内膜炎的病原菌主要来自滥用二醋吗啡者的皮肤、鼻和咽部，而不是二醋吗啡中的污染。在出现急性肾小球肾炎的本综合征患者，肾脏病理检查常见免疫球蛋白和补体沉积，支持本病肾小球损害机制与免疫复合物有关，细菌的细胞壁抗原及相应抗体可能通过旁路途径激活补体导致肾小球损伤。少数情况下，用于治疗本综合征细菌性心内膜炎的抗生素又可导致急性药物性小管间质性肾炎。因此，滥用成瘾药物引起的肾功能衰竭往往是多种肾损害的综合结果。
有人认为二醋吗啡或其中的污染物可能与引起本综合征的抗原有关。本综合征多发于黑人的二醋吗啡成瘾者。因此有人推测黑人可能对本综合征有遗传易感性。
有人报道发生慢性化脓性皮肤感染的本综合征患者肾脏出现淀粉样变性，常见于年纪较大的药物依赖者，他们常在找不到注射药物的静脉通路之后改用皮下注射。
静脉药物依赖者常发生乙型肝炎病毒的感染，主要与膜性或系膜毛细血管性肾小球肾炎的良性型有关，且儿童较成人常见。
